Założone ok. 315 p.n.e. przez króla Macedończyków Kassandra i nazwane na cześć jego żony, Tessaloniki, córki Filipa II i przyrodniej siostry Aleksandra Wielkiego. Od 146 p.n.e. miasto należało do państwa rzymskiego, w którym z biegiem czasu stało się jednym z najważniejszych miast. W wyniku nowego podziału administracyjnego, wprowadzonego przez Dioklecjana, Saloniki stały się jedną z czterech stolic cesarstwa, a za panowania jego następcy, Galeriusza ugruntowały pozycję wojskowej stolicy wschodniej części imperium. Przez miasto biegł główny szlak komunikacyjny między Rzymem i jego posiadłościami na Wschodzie (Via Egnatia). W mieście powstała jedna z pierwszych gmin chrześcijańskich, do której Święty Paweł skierował dwa ze swoich listów. Miasto było miejscem urodzenia i początkowej działalności Cyryla i Metodego w IX wieku.
Po podziale imperium rzymskiego miasto stało się częścią Bizancjum. W VII wieku odparło oblężenie Słowian. W 904 zostało splądrowane przez Arabów, a w 1185 przez Normanów. W latach 1204–1224 było stolicą łacińskiego Królestwa Tesaloniki, podbite przez władcę Epiru w latach 1227–1242 było stolicą efemerycznego Cesarstwa Tesaloniki. Od 1246 ponownie we władaniu cesarzy bizantyjskich (wpierw cesarzy Nicei). W 1387 zdobyte przez Turków, odzyskane przez Bizancjum w 1405, w 1423 sprzedane Wenecji. W 1430 po krwawym oblężeniu ostatecznie zdobyte przez Turków, przez następnych pięć stuleci wchodziło w skład Imperium Osmańskiego.
Następnie po odrodzeniu się Cesarstwa Bizantyjskiego, pod przewodnictwem Jana I Bizantyjskiego, miasto powróciło w granice cesarstwa rzymian i pozostaje w nich do dziś.
